Hidrocortisona en Neumonía Grave Adquirida en la Comunidad

Ensayo CAPE COD · The New England Journal of Medicine · Mayo 2023

📊 Fase 3, doble ciego 🏥 31 centros franceses 👥 795 pacientes analizados

6.2%

Mortalidad día 28 (Hidrocortisona)

▼ Reducción significativa

11.9%

Mortalidad día 28 (Placebo)

-5.6 pp

Diferencia absoluta

IC 95%: -9.6 a -1.7

P=0.006

Significancia estadística

📋 Hallazgo Principal ▼

El tratamiento temprano con hidrocortisona (200 mg/día IV) redujo la mortalidad a 28 días en pacientes ingresados en UCI con neumonía grave adquirida en la comunidad (NGAC). El efecto fue consistente en subgrupos importantes, sin aumento significativo de infecciones nosocomiales ni hemorragia gastrointestinal. Se observó un mayor requerimiento de insulina en el grupo de hidrocortisona.

📊 Comparación de Mortalidad ▼

Día 28: 6.2% vs. 11.9%

Día 90: 9.3% vs. 14.7%

NNT ≈ 18 pacientes

Los resultados se mantuvieron consistentes en subgrupos predefinidos.

📈 Resultados Primarios y Secundarios ▼

HR 0.59

Intubación (sin VM basal)

IC95%: 0.38–0.92 · P=0.02

HR 0.62

VM invasiva (sin IOT basal)

IC95%: 0.39–0.98 · P=0.04

15.3% vs 25%

Vasopresores nuevos a 28d

HR 0.55 · IC95%: 0.37–0.81

9.3% vs 14.7%

Mortalidad día 90

Diferencia: −5.4 pp

🫁 Necesidad de Intubación y Ventilación Mecánica ▼

Reducción del riesgo de intubación En pacientes que no requerían ventilación mecánica al ingreso, la hidrocortisona redujo significativamente la probabilidad de ser intubados (18% vs 29.5%), con un HR de 0.59 (IC95%: 0.38–0.92).

💉 Uso de Vasopresores ▼

Menor necesidad de vasopresores El grupo hidrocortisona requirió significativamente menos vasopresores de novo durante los 28 días de seguimiento (15.3% vs 25%), lo que refleja el efecto vasopresor y antiinflamatorio del corticoide.

🔬 Análisis de Subgrupos ▼

Consistencia del efecto El beneficio de supervivencia fue consistente en los subgrupos predefinidos: sexo, edad, gravedad (PSI), tipo de soporte respiratorio, y presencia de bacteriemia. No se observaron interacciones estadísticamente significativas.

Subgrupo	Hidrocortisona	Placebo	P interacción
VM invasiva basal	5.0%	12.3%	0.24
CNAF basal	6.8%	10.9%	0.24
PSI Clase V (>130)	8.4%	16.3%	0.19
Bacteriemia	6.9%	14.3%	0.55

👥 Criterios de Selección ▼

Criterios de Inclusión (NAC Grave en UCI)

El diagnóstico clínico y radiológico de NAC requería al menos uno de los siguientes:

VM invasiva/no invasiva con PEEP ≥ 5 cmH₂O.
CNAF (alto flujo) con PaO₂/FiO₂ <300 y FiO₂ ≥ 50%.
Índice de severidad pulmonar (PSI) >130 (Grupo V).

Criterios de Exclusión Principales

Shock séptico al ingreso (evaluado de forma independiente).
Neumonía asociada a Influenza (corticoides aumentan replicación viral).
Orden de no intubación, tuberculosis activa o micosis sistémicas activas.
Inmunosupresión grave (neutrófilos <500/mm³ o terapia inmunosupresora activa).

🔬 Diseño del Estudio ▼

Tipo: Ensayo fase 3, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo.
Intervención: Hidrocortisona IV 200 mg/día durante 4–7 días, con reducción progresiva hasta 8–14 días totales.
Estratificación: Centro y uso de VM al ingreso.
Análisis: Intención de tratar; chi-cuadrado para mortalidad; modelos de riesgos competitivos (Fine & Gray) para eventos secundarios.

📐 Cálculo de Poder y Paradas ▼

Detención anticipada por eficacia El ensayo se detuvo tras la segunda interim analysis (800 randomizados) por recomendación del comité de monitoreo, al detectarse beneficio significativo en el grupo de hidrocortisona.

Muestra planificada: 1200 pacientes (poder 80% para detectar reducción relativa del 25%, asumiendo mortalidad placebo del 27%).
Mortalidad observada en placebo: 11.9% — significativamente menor a la esperada (27%).
Regla de Peto aplicada en análisis interinos. Valor P de significancia: <0.049.

💉 Protocolo de Dosificación e Infusión ▼

Inicio en las primeras 24 horas El tratamiento se iniciaba en las primeras 24 horas del criterio de gravedad clínica en la UCI.

Días 1 a 4: Hidrocortisona en infusión IV continua a dosis fija de 200 mg/día (o placebo).
Día 4 (Decisión clínica): Si el paciente mejoró, pauta corta hasta el día 8. Si no mejoró, pauta larga hasta el día 14.
Descenso pauta corta (8d): 100 mg/día (D5-D6), 50 mg/día (D7-D8).
Descenso pauta larga (14d): 100 mg/día (D5-D10), 50 mg/día (D11-D14).
Interrupción por alta: El fármaco se suspendía inmediatamente al egreso de la UCI.

📷 Diagrama de Flujo de Pacientes ▼

5948 pacientes evaluados; 800 randomizados; 795 incluidos en análisis primario.

70 vs. 99

Eventos adversos graves (Hidro vs. Placebo)

HR 0.87

Infección nosocomial (IC 95%: 0.57-1.34)

+8.7 UI/día

Diferencia mediana de insulina (IC: 4.0-13.8)

🛡️ Perfil de Efectos Adversos ▼

Hemorragia digestiva: 2.2% (Hidro) vs. 3.3% (Placebo) — HR 0.68 (IC 95%: 0.29-1.59)

Infección adquirida en UCI: 9.8% vs. 11.1% — Sin diferencias significativas.

Neumonía asociada a ventilador: 21.0% vs. 22.2%.

Hiperglucemia: Mayor requerimiento de insulina en grupo hidrocortisona (mediana 35.5 vs. 20.5 UI/día), acorde con efecto farmacodinámico esperado.

No se evaluó la reversibilidad de la hiperglucemia ni efectos neuropsicológicos/musculares.

💡 Interpretación y Contexto ▼

Hallazgo principal: La hidrocortisona temprana reduce la mortalidad a 28 días en NGAC grave, con un efecto absoluto del 5.6%. No se observó aumento de infecciones ni sangrado.

Comparación con otros estudios: Resultados contrarios al ensayo de metilprednisolona en 584 pacientes (Meduri 2022), que no mostró beneficio. Posibles explicaciones:

Propiedades farmacodinámicas distintas (efecto mineralocorticoide vs. glucocorticoide)
Exclusión de shock séptico al inicio
Inicio temprano (<15 horas desde el ingreso en UCI)
Mayor proporción de mujeres (30.6%)

Limitaciones: Mortalidad en placebo menor de lo esperado; sin estandarización microbiológica (44.9% sin agente identificado); inclusión limitada de inmunocomprometidos.

⚖️ Evidencia Mixta y Controversia ▼

Los resultados del estudio CAPE COD no se han podido reproducir de manera consistente en todos los ensayos clínicos similares; de hecho, la evidencia actual muestra resultados mixtos y cierta controversia. A continuación, se detallan los hallazgos de otros estudios y las posibles razones de estas discrepancias según las fuentes:

1. Resultados contrastantes en otros grandes ensayos (REMAP-CAP)

El ensayo internacional en curso REMAP-CAP, que evaluó un tratamiento de 7 días con hidrocortisona en pacientes con Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC) grave, no encontró una reducción en la mortalidad, contrastando directamente con el beneficio de supervivencia demostrado en el CAPE COD.

2. Otros estudios con corticosteroides

Metilprednisolona en NAC: Un ensayo reciente que incluyó a 584 pacientes ingresados en la UCI por NAC no mostró ningún beneficio en la mortalidad a los 60 días tras el uso de metilprednisolona (16% de mortalidad vs. 18% en el grupo placebo).
Fracaso del tratamiento: Otro estudio con 120 pacientes críticos demostró que la metilprednisolona redujo el 'fracaso del tratamiento', pero no alteró la mortalidad intrahospitalaria.
Shock séptico y NAC: En el contexto específico de pacientes con shock séptico causado por NAC, el ensayo APROCCHSS encontró un beneficio significativo utilizando hidrocortisona combinada con fludrocortisona, pero esto volvió a contrastar con los resultados negativos del ensayo ADRENAL.

3. ¿Por qué existen estas discrepancias?

Momento de administración: En el CAPE COD, el tiempo medio entre el ingreso a la UCI y la primera dosis de hidrocortisona fue extremadamente corto (menos de 15 horas), lo que pudo haber favorecido un efecto temprano.
Selección de pacientes: El CAPE COD excluyó específicamente a los pacientes que ya presentaban shock séptico al momento de la inscripción, ya que los procesos fisiopatológicos pueden ser distintos.
Tipo de fármaco: La hidrocortisona tiene un equilibrio diferente de efectos glucocorticoides y mineralocorticoides en comparación con fármacos como la metilprednisolona usada en otros ensayos negativos.
Heterogeneidad (Subfenotipos): Los pacientes con NAC grave varían enormemente. Se sugiere que los beneficios podrían depender de 'subfenotipos' inflamatorios específicos o de niveles altos de biomarcadores (como la proteína C reactiva), lo cual diluye los resultados si se analiza a toda la población por igual.

Conclusión a nivel de Metaanálisis A pesar de la inconsistencia en estudios individuales como el REMAP-CAP, cuando estos nuevos estudios se añaden a los metaanálisis globales, la conclusión general sigue respaldando que los corticosteroides reducen la mortalidad a corto plazo (y probablemente a largo plazo) en pacientes con NAC grave. Sin embargo, la variabilidad de los resultados subraya que el beneficio no es universal y la decisión de administrar corticosteroides debe individualizarse.

📉 Curva de Supervivencia y Alta de UCI ▼

📚 Referencias Clave ▼

Confalonieri M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:242-8.
Torres A, et al. JAMA 2015;313:677-86.
Meduri GU, et al. Intensive Care Med 2022;48:1009-23.
Stern A, et al. Cochrane Database Syst Rev 2017;12:CD007720.
Briel M, et al. Clin Infect Dis 2018;66:346-54.